Etude COLT : COhort in Lung Transplantation

Mis à jour : mercredi 23 mars 2016

 

Vaincre La Mucoviscidose, Association Gregory Lemarchal, PHRC national 2009, Inserm, Agence de Biomédecine, Région Pays de la Loire, Pôle de compétitivité Atlantic Biothérapies


Coordinateur du projet (12 centres impliqués) : Antoine Magnan  - Depuis 2009

 

La principale complication à long terme de la transplantation pulmonaire est la survenue d’une dysfonction chronique du greffon ou CLAD (chronic lung allograft dysfunction) caractérisée par un syndrome obstructif (BOS, bronchiolitis obliterans syndrome) ou restrictif (RAS, restrictive allograft syndrome), aboutissant à la perte de l’organe. Bien qu’une meilleure maitrise des traitements immunosuppresseurs ait permis d’en diminuer l’incidence, le CLAD survient encore dans 35 à 50% des cas dans les 2 à 5 ans après la greffe et reste irréversible.

Prédire le CLAD le plus tôt possible après la transplantation grâce à des biomarqueurs pertinents permettrait d’adapter très tôt le suivi et l’immunosuppression de façon personnalisée. C’est dans ce contexte que fut créée en 2009 la cohorte COLT, qui réunit les 11 centres français et 1 centre belge de transplantation pulmonaire.

Colt carte

Le but de cette étude est de rechercher de nouveaux biomarqueurs spécifiques et prédictifs du développement du CLAD initialement sur une cohorte de 500 patients nouvellement transplantés pulmonaires (COLT). Le projet COLT passe par la mise en place d'une base de données clinico-biologique, associée à une bio-collection et à des projets spécifiques utilisant ces ressources.

Les patients sont suivis sur 10 ans avec réalisation de prélèvements sanguins et de prélèvements in situ (pendant les 5 premières années de suivi). Les projets spécifiques incluent un immunomonitorage, une analyse des polymorphismes génétiques, ainsi qu'une analyse protéomique et transcriptomique par microarray. La bio-collection comprend des échantillons d'ARN, d'ADN, de sérums, de cellules et de biopsies.

En 2012 La cohorte COLT s’est associé à la Cohorte STCS Suisse ainsi qu’à des start-up françaises et européennes (Novadiscovery, Biomax (Lyon) et GATC (Konstanz, Allemagne)) autour d’un projet commun dans le cadre d’un appel d’offre du FP7, SysCLAD. L’objectif étant d’utiliser une partie des données et échantillons collectés depuis 2009 dans COLT, mais également en prospectif par nos collègues Suisses, pour permettre une modélisation de la dysfonction chronique du greffon(CLAD). Cette modélisation passera par l’intégration de données immunologiques et de transcriptome (Nantes), de génome (GATC), protéome (Grenoble), microbiome (Lausanne) et environnementales (Lyon).

Depuis 2009, environ 1700 patients ont été inclus dans la cohorte COLT, et 1350 patients transplantés dans le cadre de la cohorte dont 30% atteints de mucoviscidose.

En 2014 et 2015 sous l’impulsion du projet SysCLAD, des comités d’adjudication ont été initiés afin de pouvoir classer les patients à 3 ans de suivis selon qu’ils soient stables ou en CLAD (BOS ou RAS).
Au 5 janvier 2016, 524 patients ont pu être classés. 

 

Colt graphique

Répartition des patients classés (à 3 ans de suivis)

 

Une analyse des données a été réalisée chez les patients ayant trois ans de suivi dans le cadre du projet Européen SysCLAD. Cette analyse a généré de nombreux résultats concernant les phénotypes cliniques (Koustokera A, Royer PJ, en préparation), les biomarqueurs sériques (Royer PJ, Pain M, en révision), le transcriptome sanguin (Royer PJ, Danger R, en préparation), le protéome sanguin et du lavage alvéolaire (Seve M, soumis et Seve M, en préparation), et l’exposition aux polluants (Siroux V, soumis). D’autres analyses sont en cours pour l’intégration des différentes « omics » entre elles, notamment dans le cadre de la plate-forme régionale Symetric.

 

De nombreux projets sont en cours, dont certains ont déjà abouti à des publications : 

Pison C, Magnan A, Botturi K, Sève M, Brouard S, Marsland BJ, Ernst F, Paprotka T, Deplanche K, Fritz A, Siroux V, Boissel JP, Corris PA, Auffray C, Nicod LP; SysCLAD consortium. Prediction of chronic lung allograft dysfunction: a systems medicine challenge. Eur Respir J. 2014 Mar;43(3):689-93.

Chesné J, Danger R, Botturi K, Reynaud-Gaubert M, Mussot S, Stern M, Danner-Boucher I, Mornex JF, Pison C, Dromer C, Kessler R, Dahan M, Brugière O, Le Pavec J, Perros F, Humbert M, Gomez C, Brouard S, Magnan A; COLT Consortium. Systematic analysis of blood cell transcriptome in end-stage chronic respiratory diseases. PLoS One. 2014 Oct 20;9(10):e109291.